Serviço de Genética Médica, Hospital de Dona Estefânia, Centro Hospitalar de Lisboa Central, EPE, Lisboa
- Reunião Área Pediatria, Sala de Conferências HDE
A Síndrome X-frágil é a condição monogénica mais frequente de atraso mental e autismo: prevalência estimada de 1:4000 no sexo masculino e 1:8000 no sexo feminino. É causada por mutações no gene FMR1, localizado no cromossoma X.
A Síndrome X-Frágil é caracterizada por atraso mental, patologia comportamental e uma disfunção do tecido conectivo que se acentua com a idade (resultando em pavilhões auriculares grandes e descolados, macro-orquídea, prolapso da válvula mitral, otites de repetição). Perturbações do espectro autista e epilepsia são achados frequentes (presentes em cerca de 50% e 20% dos indivíduos do sexo masculino, respectivamente). Apesar da hereditariedade ligada ao cromossoma X a Síndrome pode estar presente no sexo feminino (cerca de 40-50% das mulheres apresentam dificuldades de aprendizagem, sendo que 25% terão QI<70).
As mutações no gene FMR1 conduzem à sub-produção da proteína FMRP (proteína transportadora e de ligação a RNAs, essencial para a plasticidade sináptica), através de uma complexa genética molecular (uma combinação de aumento de repetições do tripleto CGG e alterações no estado de metilação do gene FMR1).
As doenças ligadas ao gene FMR1 compreendem ainda a Síndrome de Ataxia/Tremor (FXTAS) e a Falência Ovárica Prematura (FXPOI). O mecanismo molecular subjacente a estas patologias é a toxicidade dos mRNAs produzidos pelas repetições do tripleto CGG no intervalo de pré-mutação (50-200 repetições) do gene.
A regulação/ interferência na expressão génica por fenómenos de metilação e produção de mRNAs compreendem alguns dos mecanismos reconhecidos actualmente como fenómenos epigenéticos. A epigenética compreende todos os mecanismos que conduzem a alteração da expressão génica sem alteração de sequência genómica, assegurando a plasticidade da expressão genómica necessária para a diferenciação celular, especialização em orgãos e tecidos e a resposta a diferentes estímulos. As modificações epigenéticas são ainda relevantes no contexto das doenças humanas e têm um promissor potencial na terapêutica genética.